Bell-net(ベルネット) 医療法人 葵鐘会(きしょうかい)の基礎医学研究所(名古屋市緑区)

Bell Research Center研究内容紹介

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Bell Research Centerでは主に腫瘍グループ、周産期グループ、生殖生理グループ、麻酔科グループに分かれ日々研究に取り組んでおります。
それぞれ研究内容の一部をご紹介させていただきます。


腫瘍グループ [研究内容]

正常な細胞は、それぞれの役割を持っていて、一定の制御の下にそれぞれの機能を果たしています。しかし、細胞が様々な要因(外的、内的因子)により、変化を起こし制御を離れ、自律的に増殖するようになってしまった状態を腫瘍と呼びます。そして、増殖能が強く、周囲に浸潤・転移し、宿主に死をもたらすようなものを悪性腫瘍・がんといいます。
私たち、腫瘍グループは名古屋大学と共に、主として婦人科腫瘍に関する基礎研究を行っています。

研究テーマのキーワードは、転移・浸潤,上皮間葉転換,免疫治療です(図1)。これらのテーマに、エピジェネティクス、腹膜転移抑制、がん幹細胞、薬剤耐性、がんワクチン、がん免疫という方向から取り組んでおります。我々の研究成果が臨床にフィードバックされ、腫瘍・がんと闘う方々への一助になることを信念とし日々、研究を行っております。

転移・浸潤,上皮間葉転換,免疫治療

エピジェネティクス

私たちの体を構成している細胞は、どの細胞も基本的には同じ遺伝情報(ゲノムDNA)を持っています。細胞ごとに使用している遺伝子群が異なっており、これらはDNAのメチル化により制御されています。また、ゲノムDNAはヒストンなどのタンパク質に巻き付くことにより、コンパクトに折りたたまれています(クロマチン)。また、遺伝子の発現はこのタンパク質の化学修飾(メチル化、アセチル化等)によっても制御されており、これらの制御をエピジェネティクスと呼び、細胞の性質、発生や分化に大きくかかわっています。

がんにおいて "正常な細胞では発現しているがんを抑える働きをもつ遺伝子(がん抑制遺伝子)の発現が抑制されている"ことがわかっており、これにもエピジェネティクスが関係しています。また、がんの様々な性質においても、エピジェネティクスが関与していることが示唆されています。
腫瘍グループでは、発がん、悪性度、転移・浸潤、薬剤耐性、がん幹細胞に対してエピジェネティクスからのアプローチで解析を試みています。
さらに、ジェネティック異常(DNAの欠失、変異)とは異なり、エピジェネティクスは可逆的な変化ですので、そこを標的とした治療法へと発展する可能性も秘めています。

腹膜播種抑制

転移・浸潤はがんの悪性度、予後に深く関わっています。卵巣がんでもっともよく起こる転移は腹膜播種です。我々は、腹膜播種抑制を目的に、卵巣がんの転移・浸潤に関して、特に上皮間葉転換に関する研究を行っております。 上皮間葉転換(Epithelial Mesenchymal Transition、 EMT)とは、上皮細胞(Epithelial cells)が上皮としての性質を失い、間葉系細胞(Mesenchymal cells)に形態変化する現象で、初期胚発生における原腸陥入、器官形成過程などにおける重要性が明らかになっています。がんの転移・浸潤においても、EMTが重要な役割を果たしていると考えられています。EMTを起こすことによって、細胞間接着が失われ、運動性が亢進し、転移・浸潤へとつながる、という流れです。EMTを誘導する因子としてTNF-α、TGF-β、CD44などがあり、EMTに関与する転写因子としてSnail、Slug、TWISTなどが報告されております。

我々、腫瘍グループでは卵巣がんにおけるEMTを明らかにするために、既知の誘導因子、転写因子の解析を行い、さらに新規誘導因子、新規転写因子の探索も試みています。

がん幹細胞、薬剤耐性

がんとは様々な性質をもったがん細胞の集まりであり、単一の集団ではありません。その中に、がん幹細胞と呼ばれる一群があり、その細胞は高い増殖能、自己複製能、多分化能を有しており、治療への対抗性も持っていると考えられています。このがん幹細胞を標的とした治療が行えれば、より効果的であると考えられます。そのマーカーとして、CD44陽性、CD133陽性などが報告されていますが、いまだにきちんと同定はされていません。

当腫瘍グループでは、卵巣がん、子宮がんにおけるがん幹細胞の同定・濃縮を目的とし、報告されているマーカーを用いた解析のほか、新規マーカーの探索を試みております。この研究を進めるにあたっては、様々な分画の細胞を分取し、解析する必要がありますが、Bell Research Centerには高性能セルソーターが設置されており、1〜4分画の細胞群を分取することができます(図2)。

がん幹細胞、薬剤耐性画像クリックで拡大します
2種類のマーカーを用いて細胞を染色し、4分画の細胞群を分取。
その後、どのくらいの純度があるのかを再解析した結果。

がんワクチン

腫瘍・がんに対する療法としては、外科療法、化学療法、放射線療法などがありますが、近年、免疫療法も注目されてきております。がんに対する免疫細胞やがん特異的抗原を認識するような抗体を移入、がんに対する免疫を賦活化するためにワクチンを投与する方法です。免疫療法は他の治療法に比べて、特異性が高く、マイルドな治療法と考えられています。

我々は、名古屋大学と協力して、主として婦人科系腫瘍・がんに対するがんワクチンの検討をペプチドワクチンを中心に行っております。

腫瘍・がん免疫

前述したように、腫瘍・がんは元来私たち自身の細胞だったものが、外的・内的要因によって、制御を外れてしまった細胞群です。本来でしたら、私たちの免疫系により排除されるはずですが、それから回避し、増殖を続けているわけです。したがって、腫瘍・がんに対する免疫を解析することは非常に重要です。

腫瘍グループでは、婦人科系腫瘍・がんの免疫系からの回避の機序を明らかにすることを試みております。


周産期グループ [研究内容]

周産期グループ [研究内容]
周産期とは、妊娠の後半から、赤ちゃんが生まれて約1ヶ月までの間を指す言葉です。
私たち周産期グループは、周産期の妊婦さんや赤ちゃんが罹患する様々な疾患発症メカニズムの解明・新規治療法の確立を目指して基礎研究を行っています。特に「妊娠高血圧症候群」と「早産」という疾患に注目し、名古屋大学産婦人科と共同で研究を進めています。

画像:絨毛初代培養細胞におけるCK7(cytokeratin7:Trophoblast marker)の発現

@ 胎盤形成のメカニズム解明

妊娠中に発症する妊娠高血圧症候群や癒着胎盤では、胎盤を形成する絨毛細胞の浸潤が異常であることが明らかになっています。また、妊娠高血圧症候群では反血管新生因子であるsFLT-1,sENGの発現が増加することが明らかになっています。私たちは、これら疾患発症の分子メカニズムを明らかにし、新規治療法を確立することを目指しています。具体的には、sENGの分泌を制御する因子の探索やsFLT-1,sENGを産生する絨毛細胞の分化に注目しています。

A 新生児の呼吸障害の研究

早産等の理由で肺が小さいまま出生し、呼吸障害を引き起こす疾患に肺低形成があります。この疾患には未だ有効な治療法がないため、新規治療法・予防法の確立を目指した研究を進めています。


生殖生理グループ [研究内容]

卵胞発育および排卵制御メカニズムに関する研究

卵巣内には異なる発育ステージの卵胞が多数存在し、周期的に訪れる排卵期に、一定数の卵子が選択的に排卵されます。
排卵される卵子は基本的にヒトでは1個、マウスでは10個前後とほぼ一定していますが、この一定数の排卵を定期的に行うための卵胞発育〜排卵の詳細な制御メカニズムは明らかにされていません。

我々のグループでは、組織学的手法、ライブイメージング技術を駆使し、卵巣内における組織的な卵胞発育〜排卵制御メカニズムを解明し、不妊治療へと応用していく事を目指した研究を行っています。

生殖生理グループ [研究内容]
マウス卵巣内で発育途中の卵胞

麻酔科グループ [研究内容]

麻酔の目的は、手術中の患者さんの苦痛を取り除き安全に管理することです。
より安全に質の高い麻酔を行うことを目的に、以下の基礎研究を行っています。

@ より安全な鎮痛法の開発

手術は、体に傷をつける行為なので当然痛みを伴います。その痛みを和らげることが麻酔の大きな目的の一つです。患者さんの痛みを軽くするために、麻酔や局所麻酔薬などの鎮痛薬が神経の側に投与(ブロック)されたり、また点滴で血液中に投与などされたりします。痛みを軽くするために使用している、麻酔薬および局所麻酔薬の血中濃度の測定法の確立を目指しています。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)という装置を用い、血清検体中に含まれる麻酔薬の濃度を測定します。この手法を用い得られたデーターをもとに、より安全かつ十分な鎮痛法を開発することが主な目的です。

A 肺水腫のメカニズムの解明

周術期に起きる大きな合併症の一つである肺水腫(肺に水がたまり、肺での酸素のとりこみが悪くなる)があり、患者さんの予後が悪くなる因子の一つです。我々は、肺水腫の機序の解明を目指しています。肺水腫の発生を抑えるまたは悪化を避け、患者さんの予後を良くすることが目的です。

B 合併症への取り組み

患者さんにはさまざまな合併症を持った方もいます。手術中に使っている麻酔薬が、それら合併症の進行に悪い影響を与えない必要があります。それを調べるために実験を行っています。各種の培養細胞に、麻酔薬を投与して、いろいろな遺伝子の発現、シグナル伝達の変化を調べています。